视神经脊髓炎(neuromyelitisopica,NMO)是免疫介导的主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统炎性脱髓鞘病。Devic()首次描述了单相病程的NMO,称为Devic病。视神经脊髓炎在中国、日本等亚洲人群的中枢神经系统脱髓鞘病中较多见，而在欧美西方人群中较少见。

病因及发病机制

NMO的病因及发病机制尚不清楚。长期以来关于NMO是独立的疾病实体,还是多发性硬化(MS)的亚型一直存在争议。年Lennon等在NMO患者血清中发现了一种较为特异的抗体,其靶抗原位于星形胶质细胞足突的水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4),在NMO的发病机制中发挥了重要作用。目前认为NMO的可能发病机制为,AQP4-Ab与AQP4特异性结合,并在补体参与下激活了补体依赖和抗体依赖的细胞毒途径,继而造成星形胶质细胞坏死,炎症介质释放和炎性反应浸润,最终导致少突胶质细胞的损伤以及髓鞘脱失。由于NMO在免疫机制、病理改变临床和影像改变、治疗和预后等方面均与MS有差异,故大部分学者认为NMO是不同于MS的疾病实体。

病理

NMO的病灶主要位于视神经和脊髓,部分患者有脑部非特异性病灶。病理改变是白质脱髓鞘、坏死甚至囊性变,脊髓病灶长于3个椎体节段,病灶位于脊髓中央,脱髓鞘及急性轴索损伤程度较重。浸润的炎性细胞包括巨噬细胞淋巴细胞(以B淋巴细胞为主),中性粒细胞及嗜酸性粒细胞。血管周围可见抗体和补体呈玫瑰花环样沉积，可见病灶血管透明性变。

临床表现

1.多在5~50岁发病,平均年龄39岁,女性多发,女:男比例5~10:1。

.单侧或双侧视神经炎(opticneuitis,ON)以及急性脊髓炎(acutemyelitis)是本病主要表现,其初期可为单纯的视神经炎或脊髓炎,亦可两者同时出现,但多数先后出现,间隔时间不定。

3.视神经炎可单眼、双眼间隔或同时发病。多起病急,进展快,视力下降可至失明,伴眶内疼痛，眼球运动或按压时明显。眼底可见视乳头水肿,晚期可见视神经萎缩,多遗留显著视力障碍。

4.橫贯性脊髓炎,症状常在几天内加重或达到高峰,表现为双下肢瘫痪、双侧感觉障碍和尿潴,且程度较重。累及脑干时可出现眩晕、眼震、复视顽固性呃逆和呕吐、饮水呛咳和吞咽困难。根性神经痛、痛性肌痉挛和Lhermitte征也较为常见。

5.部分NMO患者可伴有其他自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合结缔组织病、重症肌无力、甲状腺功能亢进、桥本甲状腺炎、结节性多动脉炎等,血清亦可检出抗核抗体、抗SSA/SSB抗体、抗心磷脂抗体等。

6.经典Devic病为单时相病程,80%~90%的NMO患者呈现反复发作病程,称为复发型NMO,常见于亚洲人群。此外,有一些发病机制与NMO类似的非特异性炎性脱髓鞘病，其NMO-IgG阳性率亦较高。Wingerchuk将其归纳并提出了视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelisoptiaspetrumdisorders,NMOSDs)的概念。NMOSDs有六组核心临床症状,除上述视神经炎、急性脊髓炎外,还可以有下列特征性表现的一项或多项:①最后区综合征:可为单-首发症状，表现为顽固性呃逆恶心、呕吐,不能用;其他原因解释;②急性脑干综合征:可发生在脑干及第四脑室周边,表现为头晕、复视、共济失调等;③急性间脑综合征病变主要位于下丘脑，可有嗜睡、发作性睡病样表现顽固性低钠血症、体温调节异常等症状;④大脑综合征:主要损害大脑半球白质或胼胝体,具体表现为意识水平下降、认知语言等高级皮质功能减退、头痛等。部分病变无明显临床表现。

辅助检查

1.脑脊液细胞数正常或轻中度增高,约1/3的单相病程及复发型患者MNC50x10*6/L;复发型患者CSF蛋白轻中度增高,脑脊液蛋白电泳可检出寡克隆区带,但检出率较MS低。

.血清NMO-lgG(AQP4抗体)NMO血清AQP4抗体多为阳性,而MS多为阴性,为鉴别NMO与MS的依据之一。血清NMO-IgG是NMO相对特异性自身抗体标志物，其强阳性提示疾病复发可能性较大。

3.MRI检查NMO患者脊髓MRI的特征性表现为脊髓长节段炎性脱髓鞘病灶,连续长度一般≥3个椎体节段,轴位像上病灶多位于脊髓中央,累及大部分灰质和部分白质(图13-6、图13-7)。病灶主要见于颈段、胸段，急性期病灶处脊髓肿胀,严重者可见空洞样改变,增强扫描后病灶可强化。颈段病灶可向上延伸至延髓下部,恢复期病变处脊髓可萎缩。视神经MRI提示受累视神经肿胀增粗,T加权像呈“轨道样”高信号。增强扫描可见受累视神经有小条状强化表现。超过半数患者最初脑MRI检查正常,随病程进展,复查MRI可发现脑内脱髓鞘病灶,多位于皮质下区、下丘脑、丘脑、第三脑室、第四脑室周围、大脑脚等部位,这些病灶不符合MS的影像诊断标准。

4.视觉诱发电位P潜伏期显著延长,有的波幅降低或引不出波形。在少数无视力障碍患者中也可见P延长。

5.血清其他自身免疫抗体NMO患者可出现血清ANAs阳性，包括ANA、抗dsDNA、抗着丝粒抗体(ACA)、抗SSA抗体、抗SSB抗体等。

诊断及鉴别诊断

1.诊断根据同时或相继发生的视神经炎、急性横贯性脊髓炎的临床表现,结合脑和脊髓MRI以及NMO-IgG血清学检测结果可做出临床诊断。目前国内外普遍采用年Wingerchuk修订的NMO诊断标准(表13-4)和年国际NMO诊断小组(IPND)制定的NMOSD诊断标准(表13-5)。新的诊断标准将NMO纳入NMOSD统一命名,着重强调了AQP4-IgG的诊断特异性。

.鉴别诊断

NMO主要与MS相鉴别，根据两者不同的临床表现、影像学特征、血清NMO-IgG以及相应的临床诊断标准进行鉴别(表13-6)。此外,还应与Leber视神经病、亚急性坏死性脊髓病、亚急性联合变性脊髓硬脊膜动静脉瘘、梅毒性视神经脊髓病、脊髓小脑性共济失调、遗传性痉挛性截瘫、脊髓肿瘤、脊髓血管病、热带痉孪性截瘫及某些结缔组织病,如系统性红斑狼疮、白塞氏病、干燥综合征系统性血管炎等伴发的脊髓损伤相鉴别。

治疗

视神经脊髓炎的治疗包括急性发作期治疗、缓解期治疗和对症治疗。

1.急性发作期治疗以减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为目的，主要治疗方法有糖皮质激素、血浆置换以及静脉滴注免疫球蛋白(IVIG),对合并其他自身免疫疾病的患者,可选择激素联合其他免疫抑制剂如环磷酰胺治疗。

(1)糖皮质类激素:首选大剂量甲泼尼龙冲击疗法,能减轻炎性反应促进NMO病情缓解。从1g/d开始,静脉滴注3-4小时,共3天,此后改为mg/d,50mg/d,直至减量至60-80mg时改为口服,酌情逐渐减量对激素依赖性患者,激素减量过程要慢,每周减5mg,至维持量(15~0mg/d),小剂量激素维持时间应较MS长一些。

()静脉滴注免疫球蛋白(IVIG):无血浆置换条件的患者,可使用静脉滴注免疫球蛋白(IVIC)治疗,用量为0.4g/(kg.d),静脉滴注,一般连续用5天为一个疗程。

(3)血浆置换:对大剂量甲泼尼龙冲击疗法反应较差的患者,应用血浆置换疗法可能有一定效果。一般建议置换3~5次,每次用血浆-3L,多数置换1~次后奏效。

(4)激素联合其他免疫抑制剂:在激素冲击治疗收效不佳时,尤其是合并其他自身免疫疾病的患者,可选择激素联合其他免疫抑制剂治疗。

.缓解期治疗主要通过抑制免疫达到降低复发率,延缓残疾累积的目的，需长期治疗。一线药物包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯(myophenolaeofetil,MMF)、利妥昔单抗(rtuximab)和甲氨蝶呤。

二线药物可选用环磷酰胺、米托蒽醌、那他珠单抗等。

(1)硫唑嘌呤:按~3mg/(kg●d)单用或联合口服小剂量泼尼松[0.75mg/(kg.d)]。通常在硫唑嘌呤起效后(4~5个月)将泼尼松渐减量至小剂量长期维持。其副作用主要为白细胞降低肝功能损害恶心、呕吐等胃肠道反应。用药期间需严密监测血常规及肝、肾功能。

()吗替麦考酚酯:又称霉酚酸酯,其活性产物是霉酚酸,后者是高效选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂,可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径,对淋巴细胞具有高度选择作用。通常1~3g/d,分次口服，单用或联合口服小剂量泼尼松,其不良反应主要为胃肠道症状、骨髓抑制和机会性感染。

(3)利妥昔单抗:一种针对B细胞表面CD0的单克隆抗体,用法:mg静脉滴注,共用次(间隔周)为一个疗程,或按体表面积mg/m2静脉滴注,每周1次,连用4周为一疗程。间隔6~9月可进行第二疗程治疗。每次静脉滴注前1小时使用止痛药(如对乙酰氨基酚)和抗过敏药(如苯海拉明),可减少输注相关不良反应的发生并降低其程度。

(4)甲氨蝶呤:甲氨蝶呤耐受性及依从性较好,适用于不能耐受硫唑嘌呤副作用的患者。一般推荐15mg/w单用,或者与小剂量泼尼松合用。

(5)环磷酰胺:对降低年复发率可能有效,按7~5mg/kg静脉滴注,每月1次,共用6个月。可同时静脉滴注美司钠(uromitexan),以预防出血性膀胱炎。用药期间需监测血常规,肝肾功能。

(6)米托蒽醌:每月1mg/m2,共6个月,之后每3个月1mg/m2,共9个月。

(7)那他珠单抗:一种选择性地与整合素α4结合的重组人单克隆抗体,对其他治疗效果不佳的患者可能有效。用法:mg静脉注射,每4周1次。长期应用会增加进行性多灶性白质脑病的发生风险。

3.对症治疗见本章第一节多发性硬化。

预后

NMO的临床表现较MS严重,且多数NMO早期的年复发率高于MS,导致全盲或截瘫等严重残疾。单相型病损重于复发型,但长期预后如视力、肌力、感觉功能均较复发型好,不复发且遗留的神经功能障碍不再进展。单相型患者5年生存率约90%。复发型NMO预后差,5年内约有半数患者单眼视力损伤较重或失明,约50%复发型NMO患者发病5年后不能独立行走。复发型患者5年生存率约68%,1/3患者死于呼吸衰竭。与MS不同,NMO基本不发展为继发进展型。